Entwicklung einer flexiblen stereoselektiven Synthesestrategie zur Darstellung der Thiodiketopiperazin-Naturstoffe Aranotin, Gliotoxin, Epicoccin A-H, Epicorazin A-C, Exserohilon und Rostratin A

Beiträge zur organischen Synthese, Bd. 22

Ulrike Groß

ISBN 978-3-8325-2572-9
219 Seiten, Erscheinungsjahr: 2010
Preis: 38.50 €
Entwicklung einer flexiblen stereoselektiven Synthesestrategie zur Darstellung der Thiodiketopiperazin-Naturstoffe Aranotin, Gliotoxin, Epicoccin A-H, Epicorazin A-C, Exserohilon und Rostratin A

Die Thiodiketopiperazine, eine Klasse von fungalen Sekundärmetaboliten, stellen attraktive Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente dar. Sie sind Diketopiperazine aus bicyclischen Aminosäuren, die außerdem Schwefelfunktionalitäten aufweisen. Die biologischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind vielfältig: sie zeigen unter anderem antivirale, antibakterielle und Anti-Tumor-Aktivitäten.

In dieser Arbeit konnte eine flexible Synthesestrategie zum Aufbau von sieben bicyclischen Aminosäure-Bausteinen für die Thiodiketopiperazin-Naturstoffe ausgehend von L-Pyroglutaminsäure entwickelt werden. Die Synthese dieser Bausteine erfolgte über einen gemeinsamen Vorläufer, einem aza-bicyclischen Lacton, welches durch eine [2+2] Cycloaddition eines Ketens an ein Encarbamat stereoselektiv aufgebaut werden konnte. Der Aufbau des zweiten Ringes der bicyclischen Aminosäuren erfolgte jeweils über Ringschlussmetathese. Die dafür notwendige Isomerisierung der terminalen Doppelbindung wurde durch einen in situ gebildeten Rutheniumhydrid-Katalysator erreicht. Auf diese Weise konnten die Bausteine für Aranotin, Gliotoxin, die Epicoccine, die Epicorazine, Exserohilon und Rostratin A in jeweils 8 bis 17 Stufen synthetisiert werden.

Der Aufbau des Diketopiperazin-Gerüsts der Naturstoffe konnte exemplarisch durch Dimerisierung eines der Aminosäure-Bausteine gezeigt werden, wodurch das Dethio-Analogon der Epicoccine A, C und D erhalten wurde.